Фармакодинамика

Особенности действя лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте

При фармакотерапии пожилых людей и людей старческого возраста необходимо учитывать возрастные особенности функционирования основных органов и систем, ответственных за всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств. У больных этого возраста меняется чувствительность рецепторных систем к лекарственным средствам, увеличивается число побочных явлений. В связи с этим необходимо учитывать возможность изменения как фармакокинетики, так и фармакодинамики большинства препаратов.

Известно, что с возрастом значительно изменяются секреторная и моторная функции желудочно-кишечного тракта: повышается рН в желудке, замедляются абсорбция и эвакуация, что приводит к снижению биодоступности многих лекарственных средств.

Особенно важное значение для метаболизма лекарственных средств имеет снижение с возрастом активности ферментов печени. Изменяется также элиминация лекарственных средств в связи с уменьшением почечного кровотока и числа функционирующих клубочков, замедляется канальцевая экскреция

В пожилом возрасте необходимо избегать больших нагрузок лекарственными препаратами, недопустима полипрагмазия. Следует ограничиваться как можно меньшим количеством лекарственных средств, начальные дозы которых рекомендуется уменьшать в 2 раза по сравнению с дозами для лиц среднего возраста. Главным образом это относится к сердечным гликозидам, седативным, гипотензивным препаратам, нейролептикам, наркотическим анальгетикам. В то же время антибиотики и другие противомикробные средства назначают в обычной дозе по общей схеме.

Для предупреждения медикаментозной интоксикации необходимо следить за водным и солевым режимом больных, суточным диурезом. Повышение эффективности фармакотерапии можно достичь назначением комбинаций лекарственных средств в малых дозах с подобным лечебным эффектом, однако с различными механизмами действия (действующих на различные звенья саморегуляции организма).

Адреномиметические средства прямого действия. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика отдельных препаратов. Применение.

Адреномиметические
средства (адреномиметики) — вещества,
действующие подобно адреналину. Под
влиянием адреномиметических средств
происходитвозбуждение адренорецепторов
— биохимических систем, реагирующих с
медиаторами симпатической системы (см.
Медиаторы). Различают α- и β-адренорецепторы.
При возбуждении α-адренорецепторов
происходит сужение сосудов, расширение
зрачка, сокращение селезенки; при
возбуждении β-адренорецепторов —
учащение и усиление сокращений сердца,
расширениебронхов,
расширение сосудов и другие эффекты.
По
механизму действия адреномиметические
средства подразделяются на вещества
прямого и непрямого действия. К
адреномиметическим средствам прямого
действия, непосредственно действующим
на адренорецепторы, относятся, кроме
адреналина (см.), норадреналин (см.),
мезатон (см.), фетанол (см.), изадрин(см.),
нафтизин (см.). К адреномиметическим
средствам непрямого действия —эфедрин (см.)
и фенамин (см.);
под влиянием этих веществ из адренергических
нервных окончаний выделяется норадреналин,
который и возбуждает адренорецепторы.
Различные адреномиметические средства
оказывают неодинаковое влияние на α- и
β-адренорецепторы. Например, норадреналин
и мезатон возбуждают преимущественно
α-адренорецепторы. В результате наряду
с сильным сосудосуживающим действием
и повышением артериального давления
они относительно слабо влияют на сердце и
бронхи. Изадрин возбуждает преимущественно
β-адренорецепторы, под его влиянием
обычно расширяются сосуды, резко
расширяются бронхи, учащаются и
усиливаются сокращения
сердца. Адреналин возбуждает
α- и β-адренорецепторы приблизительно
в равной мере. При таком условии
преобладает сужение сосудов. Отмечается
также сильное учащение и усиление
сердцебиений, расширение бронхов.
Выраженным
возбуждающим действием на центральную
нервную систему обладают эфедрин и
фенамин. Они вызывают психическое
возбуждение, понижаютаппетит,
оказывают пробуждающее действие при
отравлении наркотическими и снотворными
средствами.
Адреномиметические
средства широко применяются
как сосудосуживающие
средства.
Они назначаются для повышения артериального
давления при шоковых состояниях,
коллапсе, гипотонической болезни; для
сужения сосудов и уменьшения воспалительных
явлений при насморке,
конъюнктивитах и т. п.; местно для
остановки кровотечений. Адреномиметические
средства добавляют канестезирующим
средствам для
удлинения их действия. С этими целями
могут использоваться практически все
адреномиметические средства, за
исключением изадрина, возбуждающего
преимущественно β-адренорецепторы, и
фенамина, вызывающего сильное психическое
возбуждение. Многие адреномиметические
средства (изадрин, адреналин, эфедрин)
используются как бронхорасширяющие
средства для купирования и предупреждения
приступов бронхиальной
астмы,
а также при астмоидных и
эмфизематозных бронхитах.
Адреномиметические средства противопоказаны
при гипертонической
болезни,
выраженном атеросклерозе,тиреотоксикозе.

Механизм действия лекарственных средств

Подавляющее
большинство ЛС оказывает лечебное
действие посредством изменения
деятельности физиологических систем
организма. Под влиянием лекарственных
веществ в организме, как правило,
изменяется скорость течения различных
естественных процессов. Торможение или
возбуждение приводит соответственно
к угнетению или усилению соответствующих
функций органов и тканей. В результате
изменяется течение патологических
процессов, послуживших причиной развития
заболевания, нормализуются нарушенные
функции, происходит регресс симптомов.

Выделяют
следующие механизмы действия ЛС:

•  действие
на специфические рецепторы;

•  влияние
на активность ферментов;

•  физико-химическое
действие на мембраны клеток;

•  прямое
химическое (цитотоксическое) воздействие.

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организацииМуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммыОтчетыпо упоминаниямДокументная базаЦенные бумагиПоложенияФинансовые документыПостановленияРубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датамРегламентыТерминыНаучная терминологияФинансоваяЭкономическаяВремяДаты2015 год2016 годДокументы в финансовой сферев инвестиционной

Также в разделе

Взаимодействие лекарственных средств Для лечения различных заболеваний в клинической практике довольно часто используют одновременно (или поочередно) два и более лекарственных препарата, которые…
Основные определения кардиопротекции Кардиопротекторы — лекарственные средства, устраняющие на-ру шения, в первую очередь, метаболизма и функций мембран и предупреждающие их необратимые…
Кровь, компоненты и препараты крови Кровь, ее компоненты, препараты и кровезамещающие жидкости используют с лечебной целью по строгим медицинским показаниям.

Донорская консервированная кровь…

Растворы для внутривенного введения: Рингера, Аминол Инфузионно-трансфузионная терапия (ИТТ) – это метод лечения, заключающийся в парентеральном (чаще внутривенном) введении различных растворов с целью…
Побочные действия препаратов Осложнения лекарственной терапии называют по-разному: побочным действием препаратов, лекарственной аллергией, непереносимостью препарата, лекарственной…
Препараты во время беременности Среди многочисленных факторов окружающей среды, способных вызвать нарушение развития плода, лекарственные препараты принадлежат к наиболее влиятельным….
Экспериментальные и клинические исследования милдроната По своей химической структуре милдронат — 3-(2, 2, 2-триметилгидразиний) пропионат — является структурным аналогом непосредственного предшественника карнитина -…
Бета-адреноблокаторы (β-адренорецепторы)
Механизм действия бета-адреноблокаторов
Фармакокинетика бета-адреноблокаторов
Показания к использованию бета-адреноблокаторов
Побочные действия и…
Эффект плацебо
Суть эффекта плацебо
Применение эффекта плацебо
Доказанные факты о плацебо

Хоть медицинская наука и не стоит на месте, но во все времена…

Нитраты (нитроглицерин)
Механизм действия нитратов
Фармакокинетика нитратов
Показания и дозировка нитратов
Побочное действие нитратов
Противопоказания для…

Регуляция количества и активности рецепторов

Концентрация
рецепторов внутри клетки или на её
поверхности и их сродство к данному
гормону в норме регулируются различными
способами, а также могут меняться при
заболеваниях или при использовании
гормонов или их агонистов в качестве
лекарственных средств
.

Например,
при воздействии β-адренергических
агонистов на клетки в течение нескольких
минут в ответ на новое добавление
агониста прекращается активация
аденилатциклазы, и биологический ответ
исчезает. Такое снижение чувствительности
рецептора к гормону (десенситизация)
может происходить в результате
изменения количества рецепторов по
механизму понижающей регуляции.
Гормон
связывается с рецептором, комплекс
гормон-рецептор путём эндоцитоза
проникает в клетку (интернализуется),
где часть рецепторов подвергается
протеолитическому расщеплению под
действием ферментов лизосом, а часть
инактивируется, отделяясь от других
мембранных компонентов
.
Это приводит к уменьшению
количества рецепторов на плазматической
мембране
.

Например,
в случае инсулина,
глюкагона, катехоламинов это происходит
в течение нескольких минут или часов.
При снижении концентрации гормона
рецепторы возвращаются на поверхность
клетки, и чувствительность к гормону
восстанавливается.

Активность
рецептора, т.е. его сродство к гормону,
может изменяться также в результате
ковалентной
модификации
,
главным образом путём фосфорилирования.

Концентрация
внутриклеточных рецепторов может также
регулироваться по механизму индукции
и репрессии
.

Механизмы
передачи гормональных сигналов в клетки

По
механизму действия гормоны можно
разделить на 2 группы.

К
первой группе относят гормоны,
взаимодействующие с мембранными
рецепторами
(пептидные
гормоны, адреналин, а также гормоны
местного действия — цитокины, эйкозаноиды).

Вторая
группа включает гормоны, взаимодействующие
с внутриклеточными рецепторами
.

Связывание
гормона (первичного посредника) с
рецептором приводит к изменению
конформации рецептора. Это изменение
улавливается другими макромолекулами,
т.е. связывание
гормона с рецептором приводит к сопряжению
одних молекул с другими (трансдукция
сигнала)
.
Таким образом, генерируется сигнал,
который регулирует клеточный ответ
путём изменения активности или количества
ферментов и других белков.

В
зависимости от способа передачи
гормонального сигнала в клетках меняется
скорость реакций метаболизма:

  • в
    результате изменения активности
    ферментов;

  • в
    результате изменения количества
    ферментов.

Основные
этапы передачи гормональных сигналов

Бизнес и финансы

БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумагиУправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги — контрольЦенные бумаги — оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудитМеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетикаАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Интеграция ответных реакций клетки-мишени, индуцированных гормональным воздействием

Интегративные процессы, которые характеризуют функционирование эндокринной системы, проявляются не только во время синтеза гормонов, но и в ответе тканей-мишеней на эти гормоны. Выражаясь конкретнее, биологический процесс, стимулированный одним гормоном, может быть модифицирован при воздействии другого гормона. Такая интегрированная чувствительность клетки может быть проиллюстрирована феноменами пермиссивности, синергизма и антагонизма. Синергизм, который часто называют еще потенцированием, имеет место, когда два различных гормона стимулируют один и тот же процесс в клетке-мишени. В этом случае клеточная реакция при совместном воздействии двух гормонов превышает ту, которую можно было бы ожидать в случае простого суммирования эффектов индивидуального воздействия каждого из этих гормонов. Чтобы проиллюстрировать это явление, рассмотрим воздействие гормона роста и кортизола на адипоциты. Оба фермента стимулируют липолизв клетках жировой ткани, однако при совместном воздействии скорость расщепления адипоцитов намного выше, чем если бы эти гормоны воздействовали но отдельности и их индивидуальный эффект суммировался простым сложением.

В случае пермиссивности связывание одного гормона с клеткой-мишенью должно предшествовать связыванию другого, чтобы последний мог стимулировать биологический ответ в клетках-мишенях. В этом случае говорят, что первый гормон оказывает на клетку-мишень пермиссивное воздействие, т. е. позволяет ей реагировать на второй гормон. Подобное явление можно наблюдать во многих типах клеток-мишеней, когда связывание тиреоидного гормона обеспечивает возможность воздействия па эти клетки адреналина. И наконец, антагонизм наблюдается в ситуации, когда влияние одного гормона противодействует другому и эффективно ослабляет или даже устраняет последствия его воздействия па клетку-мишень. Примером подобного взаимодействия является гормон роста, который препятствует проявлению эффектов инсулина при совместном воздействии на их общие ткани-мишени, т. е. связывание гормона роста нарушает способность инсулина стимулировать поглощение глюкозы и синтез гликогена в клетках печени и скелетных мышц.

Общие вопросы строения и функции анализаторов

Анализатор – это совокупность образований нервной системы, обеспечивающих восприятие внешних или внутренних раздражителей, трансформацию их энергии в процесс возбуждения, его проведение в ЦНС, а также анализ и синтез зонами коры.

Термин «анализатор» был введен И. П. Павловым в 1909 году.

Отделы анализатора

  • периферический или рецепторный отдел – восприятие и первичный анализ раздражителей и формирование специфического процесса возбуждения;
  • проводниковый отдел – передача информации по афферентным нервам;
  • центральный или корковый отдел – высший синтез и формирование ощущения.

Рецепторный отдел

Рецепторы – специализированные чувствительные образования, воспринимающие и преобразующие раздражения из внешней и внутренней среды в специфическую активность нервной системы.

Рецептором является окончание нейрона или специализированная клетка, которые в процессе эволюции приспособились к восприятию соответствующего адекватного раздражителя и к преобразованию его энергии в электрический импульс.


Строение афферентного или чувствительного нейрона

Классификация рецепторов:

  • В зависимости от чувствительности к адекватным раздражителям: механо-, термо-, фото-, хемо-, осмо-, баро-, ноцицепторы (болевые рецепторы) и др.
  • В зависимости от дальности расположения стимула: дистантные (слух, зрение), контактные (осязание, вкус).
  • В зависимости от локализации: экстеро- (локализация в коже), интеро- (во внутренних органах), проприорецепторы (в мышцах, связках, сухожилиях).
  • По уровню чувствительности (порогу): низкопороговые (механо-), высокопороговые (ноцицепторы).
  • По механизму возникновения возбуждения: первично- и вторичночувствущие.

Первичночувствующие – окончания (рецепторы) афферентного нейрона (тактильные, обонятельные, температурные рецепторы и мышечные веретена).

Общая особенность рецепторов:

Независимо от типа стимула, результатом действия раздражителя является изменение свойств клеточной мембраны, а именно – мембранного потенциала (МП) рецептора. Это изменение заряда получило название рецепторный потенциал (РП).

Механизм развития РП

В ответ на раздражение открываются Na+ каналы, ионы диффундируют внутрь волокна. МП сдвигается до порогового уровня (КУД), что и является рецепторным потенциалом.

Возникновение РП вызывает появление локального кругового тока, который деполяризует мембрану в области первого перехвата Ранвье. Далее будут возникать обычные ПД, распространяющиеся по нервному волокну. Чем выше рецепторный потенциал порогового уровня, тем выше частота ПД.

Вторичночувствущие рецепторы

Это специализированные эпителиальные клетки, улавливающие сигнал и далее передающие его при помощи медиаторов к дендритам.

Вторичночувствущие рецепторы: зрительные, слуховые, вестибулярные, вкусовые.

Механизм передачи возбуждения

Специализированная клетка под действием раздражителя выделяет медиатор, который контактирует с окончанием чувствительного нейрона. На его мембране возникает де- или гиперполяризация, которая называется генераторным потенциалом (ГП). Далее он вызывает обычные ПД в дендрите.

Генераторный и рецепторный потенциалы – аналоги локального ответа (способны к суммации и затуханию). Они целиком зависят от внешнего стимула – его силы и длительности.

Проводниковый отдел

Специфический путь – 3-х нейронный. Неспецифический путь образован РФ ствола.

Специфический проекционный путь

1-й афферентный нейрон – находится в спинномозговом ганглии, либо это чувствительный нейрон черепных нервов.

2-й нейрон – находится на уровне спинного мозга или ствола.

3-й нейрон – в таламусе.

Неспецифический путь

На уровне ствола мозга от специфического пути отходят коллатерали к клеткам ретикулярной формации (РФ).

Активация РФ будет обеспечивать двигательный, эмоциональный, вегетативный компоненты сенсорных реакций.

Возбуждение проводится медленно, через большое число синапсов. Вовлекается в гипоталамус и лимбическая система, что обеспечивает эмоциональный и вегетативный компоненты сенсорных реакций.

Центральный отдел

  • Первичная (проекционная) зона – мотосенсорная.
  • Вторичная зона – бисенсорная.
  • Третичная (ассоциативная) зона – глубокая расшифровка информации (анализ и синтез).

4) Классификация волокон в анс, в зависимости от выделяемого медиатора.

Холинэргические
– выделяют медиатор ацетилхолин. К ним
относятся:

а)
преганглионарное симпатические волокна;

б)
постганглионарные симпатические
волокна, иннервирующие потовые железы
и вызывающие расширение сосудов мышц
(симпатические вазодилятаторы);

в)
пре – и постганглионарные парасимпатические
нервные волокна.

Адренергические
выделяют медиатор норадреналин. К ним
относятся все постганглионарные
симпатические волокна, за исключением
тех, которые вызывают потоотделение
при высокой температуре и расширение
сосудов скелетных мышц.

Медиаторы
и рецепторы периферических вегетативных
синапсов.

В
периферическом вегетативном синапсе
происходит передача возбуждения с
постганглионарного волокна на орган.
В симпатической системе медиатор
норадреналин, рецепторы на постсинаптической
мембране синапса – альфа и бета –
адренорецепторы. От типа адренорецептора
зависит конечный эффект.

Эффекты:

а)
моторный
эффект
с участием адренорецепторов:


альфа – сокращение гладких мышц сосудов;


бета – расслабление гладких мышц
сосудов, бронхиол, матки;


альфа + бета – расслабление в кишечнике.

б)
метаболический
эффект
(на примере регуляции энергообмена):


стимуляция гликолиза – в печени – альфа
+ бета;

в
скелетной мышце – бета.


стимуляция липолиза в жировых клетках
– бета2.


стимуляция липолиза в жировых клетках
– бета:

в)
секреторный эффект:

Через
альфа2

усиление секреции.

История

Ноцицепторы были открыты Чарльзом Скоттом Шеррингтоном в 1906 году. В более ранние века ученые полагали, что животные похожи на механические устройства, которые преобразовывают энергию сенсорных стимулов в двигательные реакции. Шеррингтон использовал много различных экспериментов , чтобы продемонстрировать , что различные виды стимуляции к афферентному нервному волокну «S восприимчивы поля привели к различным ответам. Некоторые интенсивные раздражители вызывают отказ от рефлекса , определенные вегетативные реакции и боль . Специфические рецепторы этих интенсивных раздражителей были названы ноцицепторами.

Механизм действия агонистов и антагонистов

Рисунок 2.1. Взаимодействие рецептора с лигандами.

Почему лекарственные средства, взаимодействующие с одним и тем же участком одного и того же рецептора, делятся на агонисты и антагонисты? Этот вопрос имеет важнейшее значение не только с точки зрения действия агонистов и антагонистов (то есть стимуляторов и блокаторов разных рецепторов), но и вообще для понимания динамической структуры белков и взаимодействия белков с лигандами. Появляется все больше данных о межатомных взаимодействиях, благодаря которым происходят конформационные изменения рецептора; большую роль играют изучение структуры свободных рецепторов и комплексов лиганд—рецептор, современные методы молекулярного моделирования и исследование функции дефектных белков.

Любой рецептор может существовать в двух состояниях — активированном и неактивированном. Тогда вопрос об агонистах и антагонистах можно поставить по-иному: каким образом свободная энергия присоединения лиганда используется для перехода рецептора в активированное состояние?

На данном рисунке Ра обозначает рецептор в активированном состоянии, Рн — в неактивированном, Л — лиганд. Активированное состояние соответствует открыванию ионного канала, стимуляции протеинкиназной активности или конформационным изменениям, позволяющим рецептору взаимодействовать с G-белком. Между активированными и неактивированными рецепторами существует равновесие. Если в отсутствие лиганда преобладает неактивированная конформация рецептора, конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандом) активация рецепторов незначительна. Степень смещения равновесия в ту или иную сторону зависит от сродства лиганда к активированной и неактивированной конформации рецептора (рис. 2.1). Если сродство к активированной конформации выше, чем к неактивированной, лиганд смещает равновесие в сторону первой и таким образом стимулирует рецептор. Такие вещества называются агонистами. Полные агонисты обладают высоким сродством к активированной конформации рецептора; при насыщающих концентрациях препарата почти все рецепторы находятся в активированном состоянии. У частичных агонистов сродство к активированной конформации лишь незначительно выше, чем к неактивированной, и их эффект (даже в насыщающей концентрации) менее выражен, чем эффект полных агонистов. Частичные агонисты обычно сходны по структуре с полными агонистами и связываются с тем же участком рецептора. По сути все агонисты являются частичными, так как их избирательность в отношении активированной конформации рецептора не абсолютна. Вещество, которое обладает равным сродством к обеим конформациям, не сдвигает равновесие между активированными и неактивированными рецепторами и действует как конкурентный антагонист. И наконец, лиганды, обладающие большим сродством к неактивированной конформации рецептора, называются обратными агонистами (примеры обратных агонистов приведены в гл. 11 и 17). Если в отсутствие лиганда равновесие сильно смещено в сторону неактивированных рецепторов, заметить обратный агонизм и отличить его от конкурентного антагонизма довольно трудно.

Описание к рис. 2.1. Взаимодействие рецептора с лигандами. По вертикальной оси отложена степень активации рецептора в процентах от конститутивной активации, а по горизонтальной оси — десятичный логарифм концентрации лиганда. Если лиганд избирательно связывается с рецептором в активированной конформации, равновесие между активированной и неактивированной конформациями сдвигается в сторону первой и развивается соответствующий физиологический эффект. Если лиганд обладает одинаковым сродством к обеим конформациям, равновесие между ними не нарушается и степень активации рецептора не изменяется. Если лиганд избирательно связывается с рецептором в неактивированной конформации, число активированных рецепторов уменьшается. В тех случаях, когда конститутивная (не зависящая от связывания с агонистом) активация рецепторов достаточно велика и вызывает заметный эффект, такой лиганд уменьшает ее и называется обратным агонистом. Л — лиганд, Р, — рецептор в активированном состоянии, Р„ — рецептор в неактивированном состоянии.

Изучение биохимических процессов, происходящих при взаимодействии лиганда с рецептором, и функции дефектных рецепторов с измененной конститутивной активацией подтверждает справедливость приведенной выше концепции действия агонистов и антагонистов. Эта концепция легко применима к экспериментальным данным (с помощью компьютерных моделей) и помогает понять механизм действия лекарственных средств.

Оцените статью
Рейтинг автора
5
Материал подготовил
Андрей Измаилов
Наш эксперт
Написано статей
116
Добавить комментарий