Разработка лекарственных форм

Вычислительные инициативы

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива в области инновационных лекарственных средств . США пищевых продукты и медикаменты создали «Critical Path Initiative» для повышения инновационной разработки лекарственных средств, а также прорыв терапии назначение ускорить разработку и регулирующий обзор потенциальных лекарственных средств , для которых предварительных клинических доказательств показывает , кандидат препарат может существенно улучшить терапию для серьезного беспорядок.

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , НАСА , промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений от Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft и для открытия лекарств. . Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID ‑ 19 также нацелен на прогнозирование распространения заболеваний, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID ‑ 19. В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics — COVID ‑ 19 между Scripps Research и IBM World Community Grid . Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит смоделированный эксперимент в фоновом режиме , который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID ‑ 19».

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организацииМуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммыОтчетыпо упоминаниямДокументная базаЦенные бумагиПоложенияФинансовые документыПостановленияРубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датамРегламентыТерминыНаучная терминологияФинансоваяЭкономическаяВремяДаты2015 год2016 годДокументы в финансовой сферев инвестиционной

Скрининг: отделим зерна от плевел

Принцип скрининга прост: на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.

В результате скрининга количество тестируемых соединений сокращается на три-четыре порядка и выявляются активные молекулы, называемые прототипами. Однако такие удачи еще очень и очень далеки от конечного лекарства. Лишь те из них, которые сохраняют свою активность в модельных системах и подходят под множество дополнительных критериев, дают предшественников лекарств для дальнейших исследований. Прототипы, полученные в результате скрининга, подвергают разнообразным оптимизациям. Для этого необходимо тесное сотрудничество между различными группами исследователей: молекулярными биологами, фармакологами, молекулярными биофизиками и медицинскими химиками. С каждым оборотом такого «фармакологического цикла» прототип приближается к предшественнику лекарства, который тестируется на животных, а потом и на людях (прежде всего на безопасность).

Боиотехнологии в создании новых лекарственных средств

Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.

Успешное развитие этого пути привело к созданию cовременной биотехнологии, заложившей основы для создания нового поколения лекарственных средств. В фармацевтической промышленности уже сейчас происходят большие изменения, а в ближайшей перспективе ожидаются радикальные перемены. Связано это с бурным развитием биотехнологии. В принципе биотехнология была известна давно. Уже в 40-е годы ХХ в. стали получать пенициллин методом ферментации из культуры определенных видов плесневого гриба пенициллиум. Эта технология была использована и при биосинтезе других антибиотиков. Однако в середине 70-х годов произошел резкий скачок в развитии биотехнологии. Это связано с двумя крупными открытиями: разработкой гибридомной технологии (клеточная инженерия) и метода рекомбинантных ДНК (генная инженерия), которые и определили прогресс современной биотехнологии.

Биотехнология
— это мультидисциплина, в развитии которой большую роль играют молекулярная биология, включая молекулярную генетику, иммунология, различные области химии и ряд технических дисциплин. Основным содержанием биотехнологии является использование в промышленности биологических систем и процессов. Обычно для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.

На основе биотехнологии удалось создать десятки новых лекарственных средств. Так, получены инсулин человека; гормон роста; интерфероны; интерлейкин-2; факторы роста, регулирующие гемопоэз — эритропоэтин, филграстим, молграмостим; антикоагулянт лепирудин (рекомбинантный вариант гирудина); фибринолитик урокиназа; тканевый активатор профибринолизина алтеплаза; противолейкемический препарат L-аспарагиназа и многие другие.

Большой интерес представляют также моноклональные антитела
, которые могут быть использованы при лечении опухолей (например, препарат этой группы трастузумаб эффективен при раке молочной железы, а ритуксимаб — при лимфогранулематозе). К группе моноклональных антител относится также антиагрегант абциксимаб. Кроме того, моноклональные антитела находят применение в качестве антидотов, в частности, при интоксикации дигоксином и другими сердечными гликозидами. Один из таких антидотов выпускается под названием Digoxin immune fab (Digibind).

Совершенно очевидно, что роль и перспективы биотехнологии в отношении создания препаратов новых поколений очень велики.

Стоимость

В одном исследовании 2010 года капитализированные и наличные затраты на вывод одного нового препарата на рынок оценивались примерно в 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно. Медиана смета расходов 2015-16 гг испытаний для разработки 10 противораковых препаратов была 648000000 $ США. В 2017 году средняя стоимость основного исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов. Средняя стоимость испытания, демонстрирующего его эквивалентность или превосходство над существующим одобренным лекарством, составила 347 миллионов долларов.

Полная стоимость привлечения нового препарата (т.е. новые химические объектов ) на рынок — от открытия через клинические испытания на утверждение — это сложная и противоречивая. Обычно компании тратят от десятков до сотен миллионов долларов США. Одним из элементов сложности является то, что широко разрекламированные окончательные цифры часто включают не только наличные расходы на проведение серии клинических испытаний фаз I-III, но также и капитальные затраты на длительный период (10 или более лет). ), в течение которого компания должна покрыть наличные расходы на доклиническое открытие лекарств.

При анализе затрат на разработку лекарств для 98 компаний за десятилетие средняя стоимость лекарства, разработанного и одобренного компанией, производящей одно лекарство, составила 350 миллионов долларов. Но для компаний, которые одобрили от восьми до 13 препаратов в течение 10 лет, стоимость одного препарата достигла 5,5 миллиардов долларов, в основном из-за географического расширения маркетинга и текущих затрат на испытания фазы IV и постоянного мониторинга безопасности.

Альтернативы разработке традиционных лекарств направлены на сотрудничество университетов, правительств и фармацевтической промышленности и оптимизацию ресурсов.

Бизнес и финансы

БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумагиУправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги — контрольЦенные бумаги — оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудитМеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетикаАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Открытие новых препаратов на примере тубокурарина

Рис. I.8. (I-IV) Получение препаратов из растительного сырья и создание их синтетических заменителей (на примере курареподобных средств). А, б — растения, из которых получают кураре; в — высушенные тыквенные горшочки с кураре и орудия охоты индейцев; г — охота с помощью кураре. В длинные трубки (духовые ружья) индейцы помещали маленькие легкие стрелы с остриями, смазанными кураре; энергичным выдохом охотник посылал стрелу в цель; из места попадания стрелы кураре всасывалось, наступал паралич мышц, и животное становилось добычей охотников.

I. Первоначально из ряда растений Южной Америки индейцами был выделен стрельный яд — кураре, вызывающий паралич скелетных мышц.

II. В 1935 г. было установлено химическое строение одного из основных алкалоидов кураре — тубокурарина.

III. В медицине очищенное кураре, содержащее смесь алкалоидов (препараты курарин, интокострин), начали применять с 1942 г. Затем стали использовать раствор алкалоида тубокурарина хлорида (лекарственный препарат известен также под названием «тубарин»). Тубокурарина хлорид применяют для расслабления скелетных мышц при проведении хирургических операций.

IV. В дальнейшем были получены многие синтетические курареподобные средства. При их создании исходили из структуры тубокурарина хлорида, имеющего 2 катионных центра (N+-N+), расположенных на определенном расстоянии друг от друга cубстрата, характер его структурных элементов и возможные виды межатомного взаимодействия с эндогенными веществами или ксенобиотиками. С другой стороны, компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. До сих пор о таких возможностях можно было только мечтать, сейчас это становится реальностью.

Новые лекарственные средства

Разработка новых препаратов включает несколько этапов. На 1-м этапе — фундаментальные исследования — происходит поиск цели, скрининг и химическая оптимизация молекулы. В процессе поиска цели определяется группа заболеваний, интересующая разработчика лекарственных средств, производится идентификация свойственной организму молекулы, которая играет важную роль в развитии патологии: если она оказывает негативное влияние — следует подавить ее функцию, если позитивное — то можно, поддержав ее функцию, добиться необходимого эффекта. Обычно такими молекулами являются рецепторы, ферменты и другие вещества белкового происхождения.

В процессе скрининга тестируются и отбираются молекулы, относительно которых предполагается возможность влияния на развитие заболевания. В настоящее время речь идет о так называемом высокопродуктивном скрининге (High Throughput Screening) — автоматизированной системе для выявления лигандов для рецепторов и ферментов. Современные системы позволяют тестировать до 20 тыс. молекул в день. При химической оптимизации происходит манипулирование различными химическими группами в молекуле или биотехнологических продуктах для получения более полного сродства между молекулой и рецептором. При этом очень часто используется компьютерное моделирование. Затем преобразованные молекулы опять подвергаются скринингу, проводятся исследования, которые позволяют определить зависимость между их физико-химическими свойствами и биологическим действием.

С целью защиты препарата производители оформляют заявки на получение патента. Если раньше украинские компании не уделяли должного внимания патентной защите, то сегодня на каждом фармацевтическом предприятии есть патентоведы, а защите интеллектуальной собственности и вложенных средств придается огромное значение. Патентом можно защитить молекулу, способ производства, состав и т.д.

На 2-м этапе — доклинические исследования — проводится полный анализ результатов всех скрининговых и физико-химических исследований, принимается решение о пригодности выбранной молекулы стать лекарственным средством. Начинаются полномасштабные доклинические исследования безопасности, способа применения, метаболизма, проводится первоначальная оценка эффективности. Доклинические исследования проводятся на культурах клеток, тканей и лабораторных животных в полном соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice).

С целью защиты препарата производители оформляют заявки на получение патента

В ходе таких исследований получают данные о фармакологических и токсикологических свойствах, эффективности кандидата в препараты, на основании которых уполномоченный орган выдает разрешение на проведение клинических исследований. После завершения доклинических исследований изучаются их результаты, анализируются состояние рынка, аналитическая информация отделов R&D и возможность увеличения объема производства, повторно оценивается актуальность разрабатываемого препарата. Далее принимается решение о продолжении исследований.

Не следует забывать о том, что вся ответственность за качество лекарственного средства лежит на компании-разработчике. В связи с этим все исследования должны проводится в соответствии со стандартными операционными процедурами. В архиве компании-разработчика должны храниться все первичные данные, полученные в ходе исследований.

Оценка

Природа проекта разработки лекарств характеризуется высоким уровнем выбытия , большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки — это чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений , реальные опционы или сопоставимые активы .

Наиболее важными факторами создания ценности являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы, такие как продолжительность, процент успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров, а также расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в оценке денежных потоков .

Выбор оружия

Исследование всех возможных веществ нереально: существует не менее 1040 лигандов — малых молекул, способных избирательно связаться с каким-либо участком одного из белков и изменить его функцию. Простой перебор вариантов, даже на суперкомпьютере (и при наличии полной информации о строении всех белков — а до этого ох как далеко!) занял бы больше времени, чем прошло с начала мироздания. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают «химическое пространство». На практике можно использовать условия сходства с лекарствами (drug-likeness), определяющие оптимальное число доноров и акцепторов водородной связи, молекулярный вес и липофильность соединения. В качестве отправной точки при поиске лигандов, способных связываться с заданной мишенью, обычно используют библиотеки соединений, либо созданные специализированной фирмой по условиям, заданным разработчиком, либо имеющиеся в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки «на все случаи жизни» могут содержать миллионы веществ.

Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных. После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата. А все положенные испытания выдерживает примерно одно из десяти веществ

Чтобы уменьшить число неудач, важно не ошибиться в самом начале работы

Лекарства и их доклинические исследования

На доклиническом этапе ученые синтезируют формулу вещества, которое, по их мнению, должно теоретически действовать на определенное заболевание. Подобрать эффективное лекарство для лечения конкретной болезни — это как подобрать ключ к замку. Оно должно идеально влиять на течение различных биохимических реакций и изменять их в нужном направлении. Однако сама по себе формула — это еще не лекарство, ведь ученым не известно, сколько именно вещества должно попасть в организм человека, чтобы эффект был правильным.

Поэтому на доклиническом этапе новое вещество апробируют на различных животных. Возможно, кому-то это покажется жестоким и бесчеловечным. И, тем не менее, все новые лекарства проходят этот этап, так как сразу приступать к исследованию на людях — еще менее гуманно. Если поставить на одну чашу весов жизнь нескольких мышей, а на другую — миллионы спасенных жизней, то вторая однозначно перевесит.

На первом этапе изучают, сколько животных осталось в живых после однократного введения лекарства. Далее выжившим животным продолжают вводить препарат в течение 1 года и отслеживают состояние их внутренних органов, различные показатели крови, мочи. Помимо этого отмечают, какие новые заболевания возникли у них на фоне введения этого лекарства: новообразования, нарушения работы печени или почек, давали ли они потомство с врожденными пороками развития, возникала ли зависимость от исследуемого препарата.

Таким образом, на доклиническом этапе выясняют, можно ли вообще использовать это лекарство у людей, и каким могут быть последствия для их здоровья на фоне такого лечения. Однако животные и люди имеют множество различий, не позволяющих полностью переносить результаты исследования препарата, полученные на животных, на человека. Поэтому для того, чтобы препарат можно было назначать представителям нашего вида, необходимы клинические исследования. Именно они показывают, какие лекарства можно использовать для лечения различных заболеваний, а какие  — нет.

Поиск мишени

Основные понятия драг-дизайна — мишень и лекарство. Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Лекарство — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки.

Начальный этап драг-дизайна — выбор мишени, действие на которую регулирует одни биохимические процессы, не затрагивая других. Это не всегда возможно, поскольку далеко не все заболевания вызваны неправильной работой только одного белка или гена. В последние годы для идентификации мишеней все чаще используют данные сравнительной геномики — в «тексте» ДНК человека выявляют гены, родственные генам с уже известными функциями в других организмах. Впрочем, необходима экспериментальная проверка того, что воздействие именно на эту мишень даст результат. Один из способов — «выключить» ген мишени в генетически модифицированном организме или клетке и посмотреть, что с ними станет. При поиске мишени не следует забывать о полиморфизме: любой ген может существовать в нескольких вариантах, кодирующих белки, которые различаются по свойствам, не выходя за пределы нормы. В результате одно и то же лекарство по‑разному действует в зависимости от индивидуальных особенностей и тем более — на представителей разных популяций и рас.

Шаг 1: Предварительные исследования

Определение наличия «неудовлетворенной потребности».
». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.

Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо

  • не имеется подходящих препаратов либо
  • препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.

В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.

Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.

Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение»
. Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.

Этапы разработки лекарств от синтеза до регистрации

Разработка лекарственного средства начинается с синтеза новых химических соединений. Вещества со сложной структурой можно получить из различных иа очников, например растений (сердечные гликозиды), тканей животных (гепарин), микробных культур (бензилпенициллин), культур человеческих клеток (урокиназа), или посредством генно-инженерных технологий (человеческий инсулин).

Чем больше ясности во взаимоотношениях структуры и активности, тем более направленным оказывается поиск новых веществ.

а) Доклинические испытания дают информацию о биологических эффектах новых веществ. Начальный скрининг может включать биохимические и фармакологические исследования (анализ связывания с рецептором) или эксперименты на культурах клеток, изолированных клетках и изолированных органах.

Поскольку эти модели не способны воспроизвести сложные биологические процессы, происходящие в интактных организмах, любое потенциальное лекарственное средство необходимо проверить на животных.

Только эксперименты на животных позволяют выяснить, возникаютли желаемые эффекты при дозах, не вызывающих токсичности или сопровождающихся слабой токсичностью.

Цель токсикологических исследований заключается в том, чтобы оценить: 1) токсичность, обусловленную кратковременным или длительным приемом; 2) генетические повреждения (генотоксичность, мутагенез); 3) развитие опухолей (канцерогенность);

4) возникновение врожденных дефектов (тератогенность).

В экспериментах на животных также оценивают всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию (фармакокинетика) изучаемых веществ. На уровне доклинического изучение лишь у малой части новых веществ обнаруживается потенциал для применения у человека.

Фармацевтическиетехнологии предлагают методы изготовления лекарственных форм.

Во II фазе потенциальные лекарственные средства сначала проверяют на отобранных пациентах на терапевтическую эффективность при заболевании, для лечения которого эти препараты предназначались.

Если полезное действие очевидно, а частота побочных эффектов приемлема, начинается III фаза, в которой участвует более крупная группа пациентов, у которых новое средство сравнивают с традиционными методами лечения сточки зрения терапевтического результата.

Как форма экспериментов на людях, эти клинические исследования подвергаются анализу и одобрению этическими комитетами медицинских учреждений в соответствии с международными правилами проведения (Хельсинкской, Токийской и Венецианской декларациями). Во время клинических исследований выясняется, что многие вещества нельзя использовать. Как правило, в конце концов примерно из 10 000 вновь синтезированных веществ остается только одно.

Заявители должны документально подтвердить результатами соответствующих испытаний (доклинических и клинических), что критерии эффективности и безопасности удовлетворены и что лекарственные формы продукта (таблетки, капсулы и т. д.) соответствуют всем стандартам контроля качества.

После регистрации новое лекарственное средство может продаваться под торговым названием, оно должно быть доступным, выписываться врачами и отпускаться фармацевтами. В это время наблюдение продолжается в форме постмаркетинговых исследований (IV фаза клинических исследований)

г) Фармакологический надзор — действия, направленные на то, чтобы выявлять и устранять связанные с препаратом риски во время проведения клинических исследований и последующего его выхода на рынок. Фармаконадзор включает отчеты о предполагаемых случаях нежелательных реакций, направляемые в национальные регуляторные органы.

На основе длительного опыта применения можно правильно оценить соотношение риска и пользы и, следовательно, терапевтическую ценность нового лекарственного средства

Если новый препарат имеет небольшое преимущество перед существующими, необходимо принимать во внимание соотношение затрат и пользы от применения лекарственного средства

– Также рекомендуем “Аналоги лекарств и дженерики”

Оглавление темы “Общая фармакология”:

Перспективы драг-дизайна

Очевидно, что драг-дизайн — это будущее фармакологической промышленности. По мере развития геномики, а также протеомики (науки о функциях белков), метаболомики, изучающей обмен веществ на всех уровнях, от клетки до целого организма, и других «омик» количество потенциальных мишеней должно увеличиться во много раз. Например, мишенями для антимикробных и антивирусных препаратов являются белки патогенных бактерий и вирусов, которые также необходимо активно исследовать. Это дополнительно расширяет поле деятельности «охотников за лекарствами». Знание структуры белков позволит находить и синтезировать на заказ низкомолекулярные лиганды, специфически связывающиеся с определенными участками мишеней.

Направленное конструирование новых лекарственных препаратов уже сейчас стало важнейшей частью фармакологии. В недалеком будущем разработка лекарств станет точной наукой, позволяющей не только победить многие неизлечимые в настоящее время заболевания, но и осуществить давнишнюю мечту о «золотой пуле» — лекарствах, которые с минимальным побочным действием эффективно устраняют причину болезни.

Статья опубликована в журнале «Популярная механика»
(№7, Июль 2007).

Вкалывают роботы, а не человек

В драг-дизайне, как и в большинстве других наукоемких областей, продолжает увеличиваться роль вычислительной техники. Следует сразу оговорить, что разработать новый лекарственный препарат, используя только компьютеры, невозможно. Основные преимущества, которые дают вычислительные методы в данном случае, — это сокращение времени выпуска нового лекарства на рынок и снижение стоимости разработки.

Основные компьютерные методы, используемые в драг-дизайне, это, во‑первых, предсказание пространственной структуры белка-мишени и механизма его взаимодействия с лекарством; во‑вторых, виртуальный скрининг (компьютерное сканирование баз химических соединений); и наконец, оценка «похожести на лекарство» и других физико-химических характеристик.

Очень часто о трехмерной структуре белка-мишени разработчикам ничего не известно. В этом случае новые соединения конструируют, исходя из информации о структуре уже известных активных лигандов.

Общепринятая в биологии и химии парадигма гласит: «структура определяет свойства». Анализируя связи между структурой и свойствами известных соединений, можно предсказать химическую структуру новой молекулы, обладающей желаемыми свойствами. Этот подход используется и при модификации известных веществ с целью улучшения их свойств, и при поиске в химических библиотеках лигандов к определенному белку, и при составлении технических заданий фирмам, специализирующимся на таком направленном синтезе.

Достоверность моделирования, как и эффективность всего процесса конструирования нового лекарства, можно существенно повысить, если учитывать данные не только о структуре лигандов, но и о структуре белка-мишени. Такой подход называют структурно-подкрепленным драг-дизайном (Structure-Based Drug Design).

Иногда трехмерное строение мишени можно установить экспериментально — например, с помощью рентгеноструктурного анализа. Если структура мишени все же недоступна, ее можно смоделировать на компьютере, используя информацию о строении родственных белков.

Для виртуального скрининга не нужны ни библиотека из миллиона соединений, ни дорогостоящий робот — достаточно создать библиотеку «виртуальных прототипов» лекарства. С увеличением компьютерных мощностей и совершенствованием алгоритмов программы будут лучше оценивать сродство лиганда к белку, начнут учитывать подвижность белковых цепей и влияние растворителя.

Однако, несмотря на все свои преимущества, компьютерные методы имеют ряд ограничений. Прежде всего, результаты, полученные in silico, обязательно должны быть проверены in vitro. Кроме того, никакое моделирование не может учесть все возможные влияния лекарственного препарата на организм в целом, поэтому компьютеры не в силах ни упразднить, ни даже существенно сократить преклиническое тестирование и тем более клинические испытания, занимающие основную долю времени и средств в разработке нового препарата.

Оцените статью
Рейтинг автора
5
Материал подготовил
Андрей Измаилов
Наш эксперт
Написано статей
116
Добавить комментарий