Алкилирующие антинеопластические препараты

Классификация (виды) химиотерапии

По времени проведения:

  • Адьювантная. Проводится после оперативного вмешательства. Цель – избежать рецидива путем уничтожения оставшихся раковых клеток.

  • Неадьювантная. Проводится перед операцией. Цель – остановить процесс деления раковых клеток и уменьшить опухоль перед хирургическим удалением.

По типу используемых препаратов:

  • Желтая. Данный вид химиотерапии наносит минимальный ущерб организму пациента. К препаратом данного типа относятся Циклофосфамид и Митотрексат.

  • Красная. Высокотоксичные лекарственные препараты, которые вместе с воздействием на раковые клетки, наносят серьезный урон иммунной системе пациента и нарушают нормальное функционирование органов и систем. К этой категории относятся различные Антрациклины.

  • Синяя. Данная группа средств эффективна при диагностировании онкологии легких на ранних стадиях. Это Митомицин и Митоксантрон.

  • Белая. Эффективна на стадии формирования злокачественного новообразования. К данной группе относятся Таксол и Таксотер.

Примечания

  1. Yasko, Joyce M.; Kirkwood, John M.; Lotze, Michael T. Current cancer therapeutics. — Edinburgh : Churchill Livingstone, 1998. — P. 3. — ISBN 0-443-06527-6.
  2. Schmit-Neuerburg, Klaus-Peter; Reiner Labitzke. Manual of Cable Osteosyntheses: History, Technical Basis, Biomechanics of the Tension Band Principle, and Instructions for Operation. — Berlin : Springer, 2000. — P. 166. — ISBN 3-540-66508-0.
  3. Bailey, Christopher J.; Corner, Jessica. Cancer nursing: care in context. — Oxford : Blackwell Science, 2001. — P. 214. — ISBN 0-632-03998-1.
  4. Kutner, Jean S; Gonzales, Ralph. Current Practice Guidelines in Primary Care: 2007 (Current Practice Guidelines in Primary Care). — McGraw-Hill Professional, 2006. — P. 118. — ISBN 0-07-147781-0.
  5. Pizzo, Philip A.; Poplack, David G. Principles and practice of pediatric oncology. — Hagerstown, MD : Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — P. 313. — ISBN 0-7817-5492-5.
  6. N Engl J Med 2000;343;1350-4.

Основные виды цитостатиков

Алкилирующие вещества

Алкилирующие вещества – изменяют структуру ДНК, препятствуют процессу деления клетки путем присоединения алкильной группы к гуаниновому основанию матричной цепи молекулы ДНК. Эффективны в борьбе со злокачественными опухолями, но действуют и на здоровые клетки, обладают канцерогенными свойствами, способны вызывать наследственные изменения мутации, нарушать эмбриональное развитие. В эту группу входят: азотистые аналоги иприта, азотосодержащие гетероциклические соединения, нитрозилированные производные мочевины, алкилсульфонаты.

Антиметаболиты

Антиметаболиты – благодаря структурному сходству замещают природные метаболиты (продукты обмена веществ) в определенных, критически необходимых для протекания патологического процесса, биохимических реакциях, блокируя их. Характеризуются избирательностью действия – являются циклоспецифичными препаратами, действующими на разных этапах биосинтеза нуклеиновых кислот. К таким относятся: антагонисты пиримидинов, пуринов, фолиевой кислоты.

Антибиотики

Антибиотики – подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Проявляют кардиотоксические свойства, угнетают функцию костного мозга и лимфоидной ткани. Образуют устойчивые комплексы с ДНК ядра клетки, отвечающей за точное копирование делящейся клетки, препятствуя расплетению цепей, что нарушает ДНК-зависимый синтез. Создают кислородные радикалы, обладающие токсическим действием, повреждающие клетки. Вызывают разрыв цепи ДНК в период репликации. Антибиотики способны воздействовать на определенные типы опухолей. Группа включает следующие препараты микробиологического происхождения: антрациклины, актиномицины, флеомицины, брунеомицин.

Алкалоиды

Алкалоиды природного происхождения, преимущественно растительного типа – связываясь с тубулином, изменяют природные свойства этого основного белка микротрубочек, выполняющих роль рельсов для транспортировки частиц. В результате снижается подвижность нейтрофилов и спадает воспалительный процесс. Полусинтетические препараты, синтезируемые из природного алкалоида, ингибируют топоизомеразы, облегчающие расплетение цепей ДНК, что приводит к блокированию процессов репликации и транскрипции, остановке роста злокачественных опухолей. Помимо противоопухолевого эффекта, оказывают различные побочные действия, в т.ч. неврологические нарушения. Классифицируют их исходя из источников получения, это: выделенные из многолетней травы Барвинок винкаалкалоиды, подофиллотоксины – из корней ноголиста, колхициновые алкалоиды, таксаны – из тиса, камптотецины – из листьев китайского дерева камптотека.

Гормональные и антигормональные препараты

Гормональные и антигормональные препараты различной структуры – нормализуют естественный баланс гормонов в организме, блокируют андрогеновые и эстрогеновые рецепторы, непосредственно взаимодействующие с ядерной ДНК, нейтрализуя их стимулирующее влияние и задерживая деление перерожденных клеток. При развитии гормонозависимого рака уменьшают выброс половых гормонов – андрогенов и эстрогенов, за счет обеспечения их стабильной концентрации и снижения количества вырабатываемых эндокринными железами гонадотропных гормонов. К препаратам такого действия относят: гормональные средства, синтетические аналоги гормонов, антагонисты половых гормонов, антиандрогены, антиэстрогены нестероидные и стероидной структуры, аналоги гонадотропина, летрозол (ингибитор ароматазы – фермента, синтезирующего эстроген).

Прочие цитостатические средства

Прочие цитостатические средства, отличные от перечисленных препаратов по структуре и механизму действия. Например, фермент L-аспарагиназа – расщепляет аспарагин, блокирует белковый синтез, вызывая гибель опухолевых клеток.

Все цитостатики обладают высокой биологической активностью. Наряду с угнетением митотического деления клеток, выполняют иммунодепрессивную функцию.

Образование эпоксидных соединений

К реакциям $O$-алкилювания относят также образование эпоксидных соединений (циклических эфиров), которые применяются в первую очередь для получения эффективных эпоксидных адгезивов (клеев):

Рисунок 8.

Для этого используют взаимодействие эпихлорогидрина (алкилирующего агента) с 2,2-(п,п’-дигидроксидифенил)пропаном, синонимами которого являются техническое название бисфенол $А$, диан, или дифенилолпропан. Продукт алкилирования дихлорогидрина в щелочной среде отщепляет хлороводород и образует реакционноспособный диэпоксид, который дальше способен превращаться в процессе поликонденсации в эпоксидные смолы. Катализаторами реакции поликонденсации выступают как кислоты, так и основания. При кислотном катализе на концах макромолекул остаются хлорангидридные группы, а при основном — эпоксидные.

Следует заметить, что нуклеофильная атака фенолом эпоксидного кольца в условиях кислотного катализа должна осуществляться на средний атом углерода эпихлорогидрина, но вследствие стерических препятствий (наличие объемной хлорометильной группы $-CH_2Cl$) атакуемого крайний атом углерода.

Образование диэпоксида может происходить по другому маршруту при взаимодействии двунатриевой соли дифенилолпропана с эпихлорогидридом:

Рисунок 9.

Нецикличные эфиры фенолов, в отличие от циклических вроде эпоксидов, представляют собой относительно инертные соединения. Они гидролизуются несколько легче, чем алифатические эфиры, в присутствии концентрированных галогеноводородных кислот:

Рисунок 10.

В присутствии соединений вроде кислот Лмоиса эфиры фенола способны к изомеризации в алкилфенолы (М. Курсанов):

Рисунок 11.

Алкилирующие антинеопластические агенты, требующие для своего действия внутриклеточной активации

Некоторые из алкилирующих антинеопластических агентов сами по себе изначально неактивны (представляют собой пролекарства), и для проявления их противоопухолевого действия требуется превращение их в клетках в активные метаболиты.

А поскольку в опухолевых клетках концентрация и активность нужных ферментов, метаболизирующих рассматриваемое неактивное пролекарство в его активную форму, как правило, значительно выше, чем в здоровых тканях (как это имеет место быть, например, в случае с щелочной фосфатазой при разных видах опухолей и с кислой простатической фосфатазой при раке предстательной железы), то именно на злокачественные клетки, а также на активированные (рекрутированные в процесс размножения, дифференцировки и бласттрансформации) лимфоидные клетки, приходится главный удар алкилирующего цитостатического воздействия, при сравнительно меньшем воздействии на здоровые быстро делящиеся клетки. Это значительно расширяет терапевтический диапазон такого алкилирующего агента, снижает его системную токсичность для здоровых тканей (в частности, гематотоксичность, то есть миелосупрессивную активность, приводящую к развитию лейкопении, тромбоцитопении и анемии) и повышает относительную противоопухолевую и иммуносупрессивную активность такого препарата за счёт повышения его избирательности (селективности) и специфичности по отношению к опухолевым и активированным лимфоидным тканям по сравнению со здоровыми тканями.

Кроме того, это значительно расширяет спектр противоопухолевого действия таких препаратов на разные виды опухолей по сравнению со спектром действия «неспецифических» алкилирующих препаратов типа мехлоретамина и хлорамбуцила, которые эффективны в основном при гемобластозах, а их применению при солидных опухолях препятствует их низкая специфичность и чрезмерно высокая, неприемлемая гематологическая токсичность в дозах, способных угнетать рост солидных опухолей.

Именно таковы по принципу действия (то есть являются пролекарствами и требуют внутриклеточной активации, которая быстрее и активнее всего происходит в опухолевых и активированных лимфоидных клетках) все алкилирующие препараты из группы производных оксазафосфорина (так называемые «фосфорамид мустарды»): циклофосфамид, ифосфамид, мафосфамид и др. Это делает эту группу алкилирующих препаратов весьма эффективными и сравнительно малотоксичными (конечно, относительно мехлоретамина, хлорамбуцила и др. «неспецифических» препаратов) средствами химиотерапевтического лечения для весьма широкого круга злокачественных опухолевых заболеваний, и частыми компонентами современной комбинированной химиотерапии разных видов солидных опухолей (примером может служить режим CAF химиотерапии I линии при раке молочной железы: циклофосфамид, адриамицин, 5-фторурацил).

Кроме того, свойство циклофосфамида проявлять высокую цитостатическую активность в активированной лимфоидной ткани делает его одним из наиболее мощных и высокопотентных иммуносупрессоров.В малых (по сравнению с применяемыми при химиотерапевтическом лечении злокачественных новообразований) дозах циклофосфамид весьма эффективен при лечении системной красной волчанки, пузырчатки, аутоиммунных гемолитических анемий, гломерулонефрита, гранулематоза Вегенера, рассеянного склероза и других тяжёлых и опасных аутоиммунных заболеваний. Высокие дозы циклофосфамида, однако, вызывают алопецию, панцитопению (анемию, лейкопению и тромбоцитопению), мукозит желудочно-кишечного тракта и геморрагический цистит.

Технологическая схема

Рисунок 3 – Принципиальная технологическая схема установки алкилирования

ББФ приходит с установки каталитического крекинга, прокачивается через теплообменники и испаритель, где охлаждается до температуры 4 оС и далее поступает в коалесцирующее устройство.

В коалесцере производится очистка сырья от содержащейся в нем воды.

Реактор алкилирования

После очистки сырье поступает в 12 реакционных зон реактора, где осуществляется основная реакция получения алкилата в присутствии 96-98 % серной кислоты в качестве катализатора.

Рисунок 4 – Реактор сернокислотного алкилирования

Емкость-отстойник

Полученная смесь продуктов реакции и кислоты перетекает в емкость-отстойник, где происходит их расслоение за счет разности плотностей. Кислота откачивается из емкости, смешивается со свежей кислотой поступающей с установки производства кислоты и снова подается в реактор.

Отстоявшиеся углеводороды откачиваются насосом проходя через теплообменник, где нагреваются за счет сырья и поступают на щелочную и водную промывку для нейтрализации части увлеченной кислоты.

В смесительном устройстве углеводороды смешиваются с циркулирующей щёлочью, при этом происходит реакция нейтрализации увлеченной кислоты.

Затем смесь непрореагировавших углеводородов и продуктов реакции разделяется в емкости-отстойнике. Углеводороды выводятся из емкости поступают на промывку водой в емкость отстойник.

Деизобутанизатор

После промывки смесь поступает на четвертую тарелку колонны деизобутанизации.

Пары изобутана сверху колонны после конденсации в аппаратах воздушного охлаждения поступают в рефлюксную емкость, из которой основная часть изобутана подается в колонну в качестве орошения. Избыток частично откачивается с установки ТСЦ, а частично подается в качестве рециркулята на вход в реактор, где смешивается с сырьем.

Дебутанизатор

 Из куба колонны жидкость подается на четырнадцатую тарелку колонны дебутанизации, где аналогичным образом происходит выделение из смеси углеводородов н-бутана, который в качестве продукта откачивается с установки.

Рисунок 5 – Колонна дебутанизации

Отделенный от бутана и изобутана алкилат, забирается насосом из куба колонны и также откачивается в товарно-сырьевой парк в качестве основного продукта установки.

Для нормального протекания реакции сернокислотного алкилирования необходимо поддерживать температуру в реакционной зоне на уровне от 4 до 8 оС.

Охлаждение реактора осуществляется с помощью циркулирующего изобутана. Пары изобутана из реактора поступают в сепаратор, где освобождаются от жидкости и затем поступают на сжатие в компрессор, после чего сжатый газ поступает в ресивер.

Депропанизатор

Так как в выделенном изобутане содержится некоторое количество пропана, для его отделения предусмотрена колонна депропанизации. Из ресивера изобутана его смесь с пропаном откачивается насосом и предварительно пройдя щелочную и водную промывку поступает на двадцать третью тарелку депропанизатора.

Сверху колонны пары пропана, после конденсации в аппаратах воздушного охлаждения, поступают в рефлюксную емкость. Из рефлюксной емкости основная часть пропана насосом подается в депропанизатор на орошение, а избыток выводится с установки.

Изобутан из куба колонны поступает в теплообменник, где отдает тепло поступающему в колонну сырью. Охлажденный изобутан подается в сепаратор откуда жидкая фаза откачивается насосом, смешивается с циркулирующим изобутаном и кислотой и вводится в первую секцию реактора.

Рисунок 6 – Вывод алкилата с установки

Примеры[править | править код]

В Анатомо-Терапевтически-Химической Классификации алкилирующие противоопухолевые химиопрепараты классифицируются как L01A.

Классические алкилирующие противоопухолевые препаратыправить | править код

Многие алкилирующие антинеопластические агенты на сегодняшний день известны в качестве так называемых «классических алкилирующих агентов». Эти препараты содержат настоящие алкильные группы и действительно алкилируют ДНК, в прямом смысле этого слова. Эти так называемые «классические» алкилирующие агенты известны более давно и лучше изучены, чем некоторые другие, более новые, неклассические алкилирующие агенты. Примерами «классических» алкилирующих агентов являются такие препараты, как циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, и, конечно, родоначальник всей группы классических алкиляторов мехлоретамин.

Классические алкилирующие агенты разрушают или уничтожают злокачественные клетки при помощи алкилирования 7′-азота у гуаниновых оснований обеих цепочек двуспиральной молекулы ДНК и препятствования «расплетанию» и репликации ДНК.

Следующие группы алкилирующих соединений почти всегда причисляют к «классическим» алкилирующим соединениям.

  • Производные бис-β-хлорэтиламина
    • Бис-(2-хлорэтил)этиламин, он же «газ HN1», «вещество HN1», «нитроген мустард HN1» и просто «HN1»;
    • Трис-(2-хлорэтил)амин, он же «газ HN3», «вещество HN3», «нитроген мустард HN3» и просто «HN3»;
    • Хлорметин, он же мехлоретамин или мустин, эмбихин, мустарген, «газ HN2», «вещество HN2», «нитроген мустард HN2», и просто «HN2»;
    • Урамустин или урацил мустард;
    • Мелфалан;
    • Хлорамбуцил;
    • Бендамустин;
    • Проспидин;
    • Спиробромин;
    • Манномустин;
    • Преднимустин;
    • Эстрамустин;
    • Новэмбихин;
    • Пафенцил;
    • Лофенал;
    • Циклофосфамид;
    • Ифосфамид;
    • Мафосфамид;
    • Трофосфамид;
    • Перфосфамид;
    • Гидроксициклофосфамид;
    • Алдофосфамид;
    • Глюфосфамид;
  • Оксазафосфорины:
    • Циклофосфамид;
    • Ифосфамид;
    • Мафосфамид;
    • Трофосфамид;
    • Перфосфамид;
    • Гидроксициклофосфамид;
    • Алдофосфамид;
    • Глюфосфамид;
  • Производные нитрозомочевины:
    • Кармустин;
    • Ломустин;
    • Ранимустин;
    • Нимустин;
    • Фотемустин;
    • Семустин;
    • Нитрозометилмочевина;
    • Араноза;
    • Стрептозоцин;
  • Алкилсульфонаты:
    • Бусульфан;
    • Треосульфан;
  • Производные этиленимина:
    • Тиотепа;
    • Фторбензотепа;
  • Производные этилендиамина:
    • Дипин;
    • Тиодипин

Тиотепа и её аналоги обычно считаются «классическими» алкилирующими агентами, однако могут также причисляться и к «неклассическим».

Препараты платины действуют сходным образом. Эти химиотерапевтические агенты не обладают реакционноспособными алкильными группами, но тем не менее повреждают ДНК сходным с алкилирующими агентами образом. Они перманентно координационно соединяются с ДНК, что нарушает способность ДНК к самовоспроизведению (репликации). Поэтому препараты на основе платины нередко также причисляют к алкилирующим препаратам или к «алкилоподобным» препаратам.

  • Препараты платины
    • Цисплатин, исторически первый из клинически применяемых препаратов платины. Цисплатин особенно эффективен в отношении злокачественных опухолей яичка; после его внедрения в клиническую практику 5-летняя безрецидивная выживаемость при злокачественных опухолях яичка повысилась с 10 % до 85 %
    • Липоплатин, улучшённая липосомальная версия цисплатина.
    • Карбоплатин, противоопухолевый препарат на основе платины второго поколения.
    • Оксалиплатин, противоопухолевый препарат на основе платины третьего поколения.
    • Платин;
    • Циклоплатам;
    • Сатраплатин;
    • Пикоплатин;
    • Недаплатин;
    • Триплатин.

Препараты платины также связываются с 7-м атомом азота у гуанина.

Неклассические алкилирующие агентыправить | править код

Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассическими». Не существует чёткого и универсального консенсуса относительно того, какие именно алкилирующие агенты следует считать «неклассическими». Однако, в целом, подкатегория «неклассических» алкилирующих агентов обычно включает в себя:

  • Прокарбазин
  • Алтретамин
  • Некоторые источники в явном виде исключают триазины, триазены и тетразины (дакарбазин, митозоломид, темозоломид) из категории «неклассических» алкилирующих агентов. Однако другие источники перечисляют дакарбазин среди «неклассических» алкилирующих агентов,, а некоторые другие источники в число «неклассических» алкилирующих агентов включают и темозоломид.
  • Препараты платины также иногда описываются не как «алкилоподобные», а как «неклассические алкилирующие агенты».

Меры безопасности, лекарственные взаимодействия

Чтобы обеспечить максимальное лечебное действие цитостатических препаратов, обезопасить организм от их токсического воздействия, снизить риск развития побочных эффектов следует в точности придерживаться назначения квалифицированного медика, не нарушать установленной дозировки и придерживаться следующих правил:

Не употреблять спиртосодержащих напитков.

Ежемесячно сдавать кровь и мочу на лабораторное обследование. Делать почечные, печеночные пробы. Следить за уровнем кислотности мочи.

В период лечения и в течение полугода после использовать контрацептивы, надежно предохраняющие от беременности.

Не проходить вакцинацию, не принимать метотрексат одновременно с другими препаратами без предварительного согласования с врачом. Сообщать врачу о приеме цитостатика перед любым планируемым хирургическим вмешательством, в т.ч. при посещении стоматологического кабинета.

В период лечения оградиться от контакта с инфицированными людьми. Не пользоваться солярием. Сократить время нахождения на солнцепеке, пользоваться защитными мазями. Не допускать случайных порезов, травм.

Чтобы обезопасить мочевой пузырь, выпивать в сутки не меньше 2 литров чистой воды, небольшими порциями. Часто и полностью опорожнять мочевой пузырь.

Повышать уровень гемоглобина в крови – обеспечить нормальное питание, побольше железо и витамин содержащих продуктов. Принимать дополнительно витамины группы В в рекомендуемой врачом дозе, обычно назначают фолиевую кислоту в дозировке 1 мг/сут

Принимать ее отдельно (с разницей не менее 4 ч) от сульфасалазина.

С осторожностью, под контролем врача сочетать азатиоприн или фторурацил с аллопуринолом.

Во избежание образования осадка, не смешивать разные цитостатики в одном шприце, доксорубицин с гепарином. С осторожность принимать их одновременно с аминогликозидами, противоязвенными, противосудорожными, антибактериальными, мочегонными препаратами, действующими в клубочковых капиллярах.

Прежде чем приступить к медикаментозному лечению цитостатиками, рекомендуется изучить их свойства, механизм действия, взвесить риск возможных побочных явлений

Важно помнить, что только квалифицированный специалист может подобрать наиболее действенный и безопасный препарат

Противораковые препараты нового поколения

Недавно было открыто вещество, которое эффективно борется с патологией — это витамин В17. Попадая в больной организм, он притягивается к новообразованиям и уничтожает их, убивая опухолевые клетки полностью. Здоровые частицы не подвергаются влиянию этого витамина, так как В17 «отличает» пораженные клетки от здоровых. На поздних стадиях это современное лекарство сильно уменьшает объем опухоли и предотвращает формирование метастазов. Кроме этого, В17 включает в себя бензойную кислоту, являющуюся антисептиком, витамин обладает болеутоляющим и антиревматическим свойствами.

Электрофильные алкилирующие агенты

C-алкилирование

C-алкилирование — это процесс образования углерод-углеродных связей. Для алкилирования на углероде электрофильность алкилгалогенидов увеличивается за счет присутствия кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия . Кислоты Льюиса особенно подходят для C-алкилирования. C-алкилирование также может осуществляться алкенами в присутствии кислот.

N- и P-алкилирование

N- и P-алкилирование являются важными процессами для образования связей углерод-азот и углерод-фосфор.

Амины легко алкилируются. Скорость алкилирования соответствует порядку третичный амин <вторичный амин <первичный амин. Типичными алкилирующими агентами являются алкилгалогениды. Промышленность часто полагается на методы экологически чистой химии, включающие алкилирование аминов спиртами, побочным продуктом которого является вода. Гидроаминирование — еще один зеленый метод N-алкилирования.

В реакции Меншуткина , A третичный амин превращают в соль четвертичного аммония путем реакции с алкилгалогенидом . Подобные реакции происходят, когда третичные фосфины обрабатывают алкилгалогенидами, продукты которых являются солями фосфония.

S-алкилирование

Тиолы легко алкилируются с образованием тиоэфиров . Реакцию обычно проводят в присутствии основания или с использованием конъюгата основания тиола. Тиоэфиры подвергаются алкилированию с образованием ионов сульфония .

О-алкилирование

Алкилируют спирты с образованием простых эфиров :

ROH + R’X → ROR ‘

Когда алкилирующий агент представляет собой алкилгалогенид, превращение называется синтезом эфира Вильямсона . Спирты также являются хорошими алкилирующими агентами в присутствии подходящих кислотных катализаторов. Например, большинство метиламинов получают алкилированием аммиака метанолом. Алкилирование фенолов особенно просто, поскольку в нем участвует меньше конкурирующих реакций.

пчас-О- + Mе2-SО4 ⟶ пчас-О-Mе + Mе-SО4-{\ displaystyle \ mathrm {Ph {-} O ^ {-} \ + \ Me_ {2} {-} SO_ {4} \ \ longrightarrow \ Ph {-} O {-} Me \ + \ Me {-} SO_ {4} ^ {-}}}(с Na + в качестве иона- наблюдателя )

Более сложное алкилирование спиртов и фенолов включает этоксилирование . Окись этилена является алкилирующей группой в этой реакции.

Окислительная добавка к металлам

В процессе, называемом окислительным присоединением , низковалентные металлы часто реагируют с алкилирующими агентами с образованием алкилов металлов. Эта реакция является одной из стадий процесса Cativa синтеза уксусной кислоты из метилиодида . Многие реакции кросс-сочетания также протекают через окислительное присоединение.

Электрофильные алкилирующие агенты

Электрофильные алкилирующие агенты доставляют эквивалент алкильного катиона . Алкилгалогениды являются типичными алкилирующими агентами. Триметилоксония тетрафторборат и триэтилоксонийфторборат тетрафторборат особенно сильные электрофильные из — за их явный положительный заряд и инертный уход щей группы (диметил или диэтиловый эфир). Диметилсульфат является промежуточным по электрофильности.

Тетрафторборат триэтилоксония — один из самых электрофильных алкилирующих агентов.

Опасности

Электрофильные растворимые алкилирующие агенты часто токсичны и канцерогены из-за их склонности к алкилированию ДНК. Этот механизм токсичности имеет отношение к функции противораковых препаратов в форме алкилирующих противоопухолевых агентов . Некоторые виды химического оружия, такие как иприт, действуют как алкилирующие агенты. Алкилированная ДНК либо не свертывается, либо не раскручивается должным образом, либо не может быть обработана ферментами, декодирующими информацию.

Катализаторы

Алкилирование бензола по Фриделю-Крафтсу часто катализируется трихлоридом алюминия.

Электрофильного алкилирование использовать кислоты Льюиса и Бренстеда , иногда оба. Обычно при использовании галогенида алкила используют кислоты Льюиса, например трихлорид алюминия . Кислоты Бренстеда используются при алкилировании олефинами. Типичными катализаторами являются цеолиты, то есть твердые кислотные катализаторы, и серная кислота. Кремнийвольфрамовая кислота используются для производства этилацетата алкилирования уксусной кислоты с помощью этилена :

С 2 Н 4 + СН 3 СО 2 Н → СН 3 СО 2 С 2 Н 5

Классификация противоопухолевых средств

Фармакологическая группа противоопухолевых препаратов (цитостатики) делится еще на несколько основных групп в зависимости от механизма воздействия на опухоль:

  • противоопухолевые антибиотики;
  • антиметаболиты;
  • алкилирующие антинеопластические вещества;
  • гормоны;
  • препараты растительного происхождения.

Основной список препаратов цитостатиков:

  1. Алкилирующие антинеопластические средства. Все эти препараты вмешиваются в процесс копирования ДНК (смешиваются с ними), мешая копированию генома клетки во время деления. Результат – прерывается выработка элементов, и клетка умирает. Лекарства этой группы эффективно влияют на все размножающиеся клетки. В эту группу входят:
  • этиленимины («Тиотепа»);
  • алкилсульфонаты («Треосульфан», «Бусульфан»);
  • производные нитрозомочевины («Нимустин», «Кармустин»);
  • хлорэтиламины («Трофосфамид», «Хлорамбуцил», «Ифосфамид», «Циклофосфамид»).
  1. Растительные алкалоиды. Противораковые вещества растительного происхождения не очень эффективны на поздних стадиях заболевания. Подобные средства имеют намного меньше побочных эффектов, чем ненатуральные антибиотики. Они должны назначаться аккуратно пациентам в возрасте. При беременности они приписываются в случае, когда польза для здоровья матери от таких лекарств больше, чем риск для плода. Сюда относят:
  • таксаны («Доцетаксел»);
  • подофиллотоксины («Этопозид»);
  • винкаалкалоиды («Винкристин», «Виндезин», «Винбластин»).
  1. Антиметаболиты. Эти лекарства вмешиваются в соединения, необходимые для деления клеток, также они не дают опухолевой клетке закончить процесс метаболизма. Отдельные из этих препаратов могут заменить основные метаболиты, из-за чего раковые клетки не могут функционировать, другие препараты замедляют выработку белка. К антиметаболитам относятся:
  • антагонисты фолиевой кислоты («Метотрексат»);
  • антагонисты пурина («Пентостатин», «Кладрибин», «Тиогуанин»);
  • антагонисты пиримидина («Гемцитабин», «Цитарабин»)
  1. Антибиотики с противоопухолевой активностью. Их выделяют из микроорганизмов. Они влияют на синтез нуклеиновых кислот и блокируют или тормозят выработку белка ДНК. В эту группу относятся такие препараты, как:
  • антрациклины («Даунорубицин», «Доксорубицин», «Митоксантрон», «Эпирубицин»);
  • прочие противоопухолевые антибиотики («Митомицин», «Блеомицин»).
  1. Другие цитостатики:
  • производные камптотецина («Топотекан»);
  • производные платины («Оксалиплатин», «Цисплатин», «Карбоплатин»);
  • прочие («L-аспарагиназа», «Темозоломид», «Амсакрин», «Эстрамустин», «Дакарбазин», «Гидроксикарбамид»).
  1. Моноклональные антитела («Ритуксимаб», «Трастузумаб»).
  2. Цитостатические гормоны. Эти противоопухолевые препараты формируют неблагоприятную среду для развития раковых клеток. Лекарства этой группы применяют для терапии опухолей определенных органов. Принцип действия этих противоопухолевых препаратов заключается в применении гормонов другого пола – мужчинам прописывают эстрогены, женщинам – андрогены. Такого рода терапия предупреждает распространение опухолевых клеток по организму и угнетает рост новообразований. В эту группу включены следующие препараты:
  • эстрогены («Фосфэстрол», «Полиэстрадиол»);
  • антиэстрогены («Торемифен», «Дролоксифен»);
  • антиандрогены («Флутамид», «Ципротерона ацетат»);
  • прогестины («Мегестрола ацетат»);
  • ингибиторы ароматазы («Анастрозол»).
  • агонисты LH-RH («Лейпрорелина ацетат», «Трипторелин»).
  1. Иммуномодуляторы. Эти средства повышают эффективность противобластомных антибиотиков и цитостатиков («Деринат»).

Не тратьте время на бесполезный поиск неточной цены на лечение рака

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

Оцените статью
Рейтинг автора
5
Материал подготовил
Андрей Измаилов
Наш эксперт
Написано статей
116
Добавить комментарий